亿年前的蛋白质揭示了Imatinib激酶选择性中N-叶状结构方向的重要性。
摘要：蛋白质功能的分子起源是蛋白质序列空间中的一个组合搜索问题，需要大量资源来解决。然而，进化已经为我们解决了这个优化问题，并在这个过程中留下了次优解。通过比较进化路径上的次优蛋白质（或祖先）与更优化的现代蛋白质，我们可以找到特定功能的确切分子起源。在本文中，我们研究了Imatinib选择性的长期问题，它是一种抗癌激酶抑制剂药物。我们研究了两个相关的激酶Src和Abl，以及它们的四个共同祖先，与Imatinib具有明显不同亲和力。我们的结果显示，在它们的进化路径中，N-叶和C-叶的方向在激酶之间变化，并与实验测得的Imatinib抑制常数相一致。DFG基序（Asp-Phe-Gly）的构象和P-环的结构也似乎在进化路径上具有不同的稳定构象，这与Imatinib的亲和力一致。
作者：Zahra Shamsi, Diwakar Shukla
论文ID：2303.15586
分类：Biomolecules
分类简称：q-bio.BM
提交时间：2023-03-29