凝胶素不稳定性和聚集倾向的新热点引发了淀粉样变性的新机制
摘要：蛋白质gelsolin（GSN）是一个多结构域蛋白质，包含六个同源模块，分别命名为G1到G6。该蛋白质中的单点突变是导致AGel淀粉样变性的原因，该遗传性疾病表现为进行性角膜网状变性，皮肤松弛和多发性神经病变。多年来，已经鉴定出了GSN的几种不同的淀粉样变性变体，但只有最常见的G2中的D187N/Y突变体进行了全面的表征，并解析了突变、蛋白质结构改变、易感异常furin剪切和集聚潜力之间的功能机制联系。对最近发现的在G4和G5之间的界面上托管的突变A551P、E553K和M517R的了解甚少，这些突变可能遵循一条替代途径进行集聚过程。我们证明，这三个突变导致GSN温度和压力稳定性受损，但并不增加其易受furin剪切（规范的集聚途径的第一个事件）的敏感性。这些变体在未经蛋白质水解的形式中也具有更高的集聚倾向，并在基于秀丽线虫的吡藏毒性试验中表现出更高的毒性。结构研究指出，由于三种不同的结构决定因素（β-链断裂、空间阻碍和/或电荷排斥），G4和G5之间的界面发生了不稳定，这都意味着域间接触的损伤。所有可用的证据都表明，蛋白质全局结构的重新排列触发了蛋白质独立于furin的集聚，支持存在一条非规范的gelsolin淀粉样变性发病途径。
作者：Michela Bollati, Luisa Diomede, Toni Giorgino, Carmina Natale, Elisa Fagnani, Irene Boniardi, Alberto Barbiroli, Rebecca Alemani, Marten Beeg, Marco Gobbi, Ana Fakin, Eloise Mastrangelo, Mario Milani, Gianluca Presciuttini, Edi Gabellieri, Patrizia Cioni, Matteo de Rosa
论文ID：2109.07190
分类：Biomolecules
分类简称：q-bio.BM
提交时间：2021-09-16