反向药物设计：从靶标性质到分子结构
摘要：通过计算方法生成具有所需性质的药物分子是制药研究的终极目标。本文描述了一种AI策略，即逆向药物设计（RDD），用于从头开始生成满足预定要求的新型小分子药物，包括但不限于对药物靶点的生物活性以及理化和ADMET性质的最佳范围。首先，使用基于原子类型的分子描述符系统ATP对目标性质的实验数据进行传统预测模型训练。然后，利用蒙特卡罗采样算法在由目标性质定义的ATP空间中寻找解决方案，并使用Seq2Seq的深度学习模型从解决方案中解码分子结构。为了测试算法的可行性，我们让RDD生成能激活μ阿片受体（MOR）并穿过血脑屏障（BBB）的新型药物。从随机数向量开始，RDD生成了18万个化学结构，其中78％是化学上有效的。约42,000（31％）个有效结构位于由MOR活性和BBB渗透性定义的性质空间中。在这42,000个结构中，仅有267种化合物是商业可得的，表明AI生成的化合物具有很高的新颖性。我们购买并测试了96种化合物，其中25种被发现是MOR激动剂。这些化合物还具有优秀的BBB评分。本文提出的结果表明，RDD有潜力革新当前的药物发现过程，并创造具有多种所需属性的新结构，包括生物功能和ADMET性质。拥有AI加速的药物发现快速通道对应对突发的公共卫生威胁，如COVID-19流行病至关重要。
作者：Yuhong Wang, Sam Michael, Ruili Huang, Jinghua Zhao, Katlin Recabo, Danielle Bougie, Qiang Shu, Paul Shinn, Hongmao Sun
论文ID：2105.05220
分类：Biomolecules
分类简称：q-bio.BM
提交时间：2021-05-12