黑色素瘤靶向治疗的自适应反应的体内互信息监测
摘要：适应性抗性对固体恶性肿瘤的遗传基因靶向治疗机制一直是激烈研究的对象。这些研究为找到可共同靶向的中心/路径提供了巨大的希望，从而可以控制下游的非遗传性机制的适应性抗性。许多此类机制已经在典型的BRAF突变型黑素瘤中被描述为适应性对BRAF抑制的响应模型。目前，这些机制研究面临的主要挑战是在体内以单细胞蛋白质组学水平上，确认共同靶向的中心/路径与其下游效应因子之间的依赖关系的存在。此外，还需要证明药物诱导的这些依赖关系在体内的调节效果。在这里，我们利用基于免疫组织化学（IHC）的顺序活组织检查分析，在两个移植模型中实施了这种基于单细胞的体内表达依赖性定量。这些模拟了我们的治疗策略中的2期和3期试验，以防止对BRAF抑制的适应性响应。在这个机制模型中，靶向性Li2CO3诱导的中心HuR与耐药效应因子之间的依赖关系更可能是时移和短暂的，因为作为适应性可塑性储备的少数HuRLow细胞在BRAF抑制下出现了矛盾增殖，转变为HuRHigh状态。尽管如此，我们表明，基于联合概率密度估计（copula/kernel density estimator，KDE）的互信息（mutual information，MI）定量方法可以有效捕获HuR与两个相关耐药标记物pERK和EGFR之间的依赖关系，且优于传统的表达相关系数。最终，MI作为我们治疗策略的预测性免疫组织化学测量标准的验证将在临床试验中进行。
作者：Aurore Bugi-Marteyn, Fanny Noulet, Nicolas Liaudet and Rastine Merat
论文ID：2101.05746
分类：Tissues and Organs
分类简称：q-bio.TO
提交时间：2021-07-09