口服吸入药物的先验药代动力学预测的机制性框架
摘要：口服吸入药物的命运由肺脏药物动力学过程决定，例如颗粒沉积、肺部药物溶解和粘液纤毛清除。虽然每个单一过程已经得到系统研究，但对它们的相互作用的定量理解仍然有限，因此确定口服吸入药物的最佳药物和制剂特性仍然具有挑战性。为了研究这种复杂的相互作用，肺部过程可以被集成到数学模型中。然而，现有的建模尝试相当简化这些过程，或者没有经过系统评估与（临床）数据对比。在这项工作中，我们开发了一个基于生理结构人口方程的数学框架，以机械性地整合所有相关的肺部过程。选择了一个量身定做的数值解决策策略，并对机械模型在不同临床数据集上进行了系统评估。在没有根据个体研究数据进行任何参数估计的情况下，开发的模型同时预测了（1）吸入不溶性颗粒的肺保留曲线，（2）吸入单一分散颗粒的粒径依赖药物动力学，（3）吸入氟替卡松和布地奈德之间的药物动力学差异，以及（4）健康志愿者和哮喘患者之间的药物动力学差异。最后，为了确定口服吸入药物的最具影响力的优化标准，我们研究了输入参数对肺部和全身暴露的影响。吸入药物的溶解度对局部和全身药物动力学没有任何相关影响。相反，肺部溶解速率、颗粒大小、组织亲和力和全身清除是有影响力的潜在优化参数。在未来，这个发展中的预测框架应该被视为识别最佳药物和制剂特性的强大工具。
作者：Niklas Hartung, Jens Borghardt
论文ID：2006.05092
分类：Tissues and Organs
分类简称：q-bio.TO
提交时间：2021-01-27