Bcr-Abl依赖的慢性髓系白血病中钙离子稳态的解调
摘要：慢性髓系白血病（CML）是由bcr-abl融合癌基因引起的造血干细胞转化导致的，编码一个具有持续酪氨酸激酶活性的210 kDa蛋白质。尽管酪氨酸激酶抑制剂（TKI；依马替尼）的效果很好，但还有其他策略被探索用于消除CML白血病干细胞，例如钙通路。在这项工作中，我们展示了储存激活的钙离子通道（SOCE）和凝血酶引起的钙离子内流在表达Bcr-Abl的32d细胞（32d-p210）中降低。32d-p210细胞显示了改变的Orai1/STIM1比例和降低的TRPC1表达，这可能解释了SOCE的减少。SOCE和凝血酶引起的钙离子内流的减少与32d-p210细胞中减少的激活T细胞核因子（NFAT）核转位有关。我们证明了SOCE阻滞剂增强了32d-p210细胞的细胞迁移能力，并且同时减少了32d细胞系的增殖率。 TKI治疗轻微减少了凝血酶诱导的反应，但依马替尼恢复了SOCE到野生型水平。众所周知，Bcr-Abl也会破坏蛋白激酶C（PKC），而PKC被描述为调节钙离子通道的机制。我们展示了PKC增强了对照细胞中的SOCE和凝血酶引起的钙离子通道，而这种效应在表达Bcr-Abl的细胞中消失了。总之，酪氨酸激酶活性似乎通过涉及PKC途径的细胞重组来调节钙离子通道。总的来说，Bcr-Abl表达细胞中的钙离子通道被破坏，可能代表了与TKI联合使用的一个有趣的治疗靶点。
作者：H''el`ene Cabanas, Thomas Harnois (IPBC), Christophe Magaud (STIM), La"etitia Cousin, Bruno Constantin (STIM), Nicolas Bourmeyster (IPBC), Nadine D''eliot (STIM)
论文ID：1912.07927
分类：Subcellular Processes
分类简称：q-bio.SC
提交时间：2019-12-18