全基因组测序鉴定基因多态性与抗癫痫药物左乙拉西坦的临床反应之间的潜在关联
摘要：用整个基因组测序从对抗癫痫药物左乙拉西坦呈极端(72个)和不反应(27个)的患者的DNA样本中发现了与药物反应相关的基因组多态性。尽管没有常见的SNP (MAF > 5%)超过常规的全基因组显著阈值5e-8，但我们发现了SPNS3、HDC、MDGA2、NSG1和RASGEF1C等基因的常见多态性，共同预测了我们在团队中对左乙拉西坦的临床反应，预测准确率约为91%。在这些基因中，HDC、NSG、MDGA2和RASGEF1C可能与突触神经递质有关，而SPNS3是一个非典型的载体转运蛋白，在结构上类似于levetiracetam的已知分子靶点SV2A。此外，我们对稀有和低频变异(MAF < 5%)的基因组进行了基因和通路的统计分析，发现以下基因或通路与左乙拉西坦的反应有关: a)参与谷氨酸能神经递质的基因PRKCB和DLG2，也是抗癫痫药物，包括左乙拉西坦，的已知靶点; b)与轴突导向和神经连接建模相关的基因FILIP1和SEMA6D; c)与突触神经递质有关的通路，如WNT5A依赖的FZD4的内化和SNARE形成的抑制。总之，我们利用具有极端反应表型的受试者的整个基因组测序方法是一条可行的途径，用于生成对药物抵抗性癫痫的个案中药物反应变异的遗传因素进行研究的合理假设。
作者：DV Vavoulis, AT Pagnamenta, SJL Knight, MM Pentony, M Armstrong, EC Galizia, S Balestrini, SM Sisodiya, JC Taylor
论文ID：1909.10580
分类：Genomics
分类简称：q-bio.GN
提交时间：2019-09-25