基于QSAR衍生的反应性和诱导适应对P450细胞色素介导的代谢进行预测
摘要：细胞色素P450中代谢的预测仍然是发现和设计药物、农药和营养补充剂的一个关键而具有挑战性的课题。这个问题具有挑战性，因为P450代谢的速率取决于位点的本征化学反应性和在给定P450同工酶的活性位点中能量上可访问的蛋白质配体几何构型。我们使用了一个两级筛选系统来解决这个问题。第一级实施了一个基于经验的QSAR评分函数，利用局部化学基团来表征本征反应性。第二级使用了分子对接和分子力学来考虑几何效应，包括在与配体相互作用中对蛋白质的诱导适应效应，这在P450中与配体的相互作用中非常重要。这种方法在P450 3A4和2D6同工酶中都取得了很高的准确性。在前两个排名位置中至少发现一个代谢位点，对于3A4同工酶的测试集，预测率可以达到92.7％。对于2D6同工酶，在这个基本评估指标上达到100％的准确性，并且由于这个活性位点比3A4要小得多且更具选择性，在完整预测所有代谢位点方面达到了非常高的精确性。该方法所需的CPU时间也比我们以前的努力要少很多，因为每个需要评估的配体涉及大量昂贵的模拟。在使用经验评分函数筛选之后，每个配体只留下了几个最佳候选项，使得第二级所需的评估数量非常小，从而显著减少了计算时间。
作者：Shulu Feng, Richard A. Friesner
论文ID：1811.09366
分类：Biomolecules
分类简称：q-bio.BM
提交时间：2018-11-26