靶向纳米共轭物联合传递siRNA和酪氨酸激酶抑制剂用于KRAS突变NSCLC，解离GAB1-SHP2在癌基因沉默后的作用
摘要：一种由可酶解性多孔明胶纳米核心、替吉奥非尼（酪氨酸激酶抑制剂）封装和表面功能化的西妥昔单抗-siRNA结合物所组成的三段式纳米颗粒（TBN）已被合成。将siRNA靶向传递给难以治疗的KRAS突变非小细胞肺癌细胞可以增强细胞对酪氨酸激酶抑制剂药物的敏感性，并为癌症提供高效疗法；然而，高效传递siRNA并在细胞质中释放仍然是一个重大挑战。我们已经证明TBN可以有效将siRNA递送至KRAS突变H23非小细胞肺癌（NSCLC）细胞的细胞质，以进行癌基因敲除，从而增强其对酪氨酸激酶抑制剂的敏感性。在没有酪氨酸激酶抑制剂的情况下，纳米颗粒显示出最小的毒性，这表明细胞适应了一个平行的GAB1介导的生存途径。在H23细胞中，活化的ERK使GAB1在丝氨酸和苏氨酸残基上磷酸化，形成GAB1-p85 PI3K复合物。在没有酪氨酸激酶抑制剂的情况下，过度表达的癌基因导致ERK去磷酸化，并否定了复合物的形成。这一事件导致GAB1酪氨酸627区域的酪氨酸磷酸化，通过招募SHP2调控EGFR信号传导。在酪氨酸激酶抑制剂存在的情况下，GAB1-SHP2解离，导致细胞死亡。本研究的结果为治疗携带KRAS突变的NSCLC患者提供了一个有前景的平台。
作者：R Srikar, Dhananjay Suresh, Ajit Zambre, Kristen Taylor, Sarah Chapman, Matthew Leevy, Anandhi Upendran, Raghuraman Kannan
论文ID：1701.03476
分类：Subcellular Processes
分类简称：q-bio.SC
提交时间：2017-01-16