由于MHC呈递的自我肽段重排引起的药物过敏
摘要：特异性不良药物反应是不可预测的、与剂量无关的，可能危及生命，这使得它们成为导致药物开发成本和不确定性的主要因素。临床数据表明，许多这种反应涉及免疫机制，并且遗传关联研究已经确定了药物过敏反应和特定HLA等位基因之间的强相关性。其中最强的遗传关联研究发现是针对抗病毒药物阿巴卡韦尔，该药物仅在表达HLA分子变异体B*57:01的患者中引起严重不良反应。最近的研究表明，阿巴卡韦尔不良反应是由特定于药物的激活细胞因子产生、细胞毒作用的CD8+T细胞驱动的，这些细胞需要HLA-B*57:01分子来发挥它们的功能。然而，阿巴卡韦尔如何诱导这种病理性T细胞反应的机制仍不清楚。在这里，我们展示了阿巴卡韦尔可以结合到HLA-B*57:01的肽结合槽的F口袋中，从而改变其特异性。这支持了一种与HLA相关的特异性不良药物反应的新解释，即药物可以改变呈递给T细胞的自肽库，从而引起等同于异体反应的T细胞反应。事实上，我们确定了仅在阿巴卡韦尔存在时才呈现的特定自肽，并通过超敏患者的T细胞识别了这些自肽。我们建立的这些测定可以应用于体外测试其他被怀疑与HLA相关的过敏反应的化合物。如果成功，这些测定可以加快发现和机制理解HLA相关过敏反应的速度，同时指导更安全药物的开发。
作者：David A. Ostrov, Barry J. Grant, Yuri A. Pompeu, John Sidney, Mikkel Harndahl, Scott Southwood, Carla Oseroff, Shun Lu, Jean Jakoncic, Cesar Augusto. F. de Oliveira, Lun Yang, Hu Mei, Leming Shi, Jeffrey Shabanowitz, A. Michelle English, Amanda Wriston, Andrew Lucas, Elizabeth Phillips, Simon Mallal, Howard Grey, Alessandro Sette, Donald F. Hunt, Soren Buus and Bjoern Peters
论文ID：1205.4759
分类：Cell Behavior
分类简称：q-bio.CB
提交时间：2015-06-05